jueves, 12 de junio de 2014

¿QUÉ ES LA NARCOLEPSIA?



     09 JUN 14 | Una revisión actualizada y en profundidad
¿Qué es la narcolepsia?
Una enfermedad acerca de la que hay mucho conocimiento novedoso pero que en la que se piensa muy poco. El retraso promedio de diagnóstico es entre 16 y 22 años.



FUENTE: intramed.net
Dres. Swarup Kumar, Haritha Sagili
Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2014 Feb, Vol-8(2):190-195
 
Introducción
La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño que afecta negativamente la calidad de vida de quien la padece. La edad habitual de inicio es entre los 15 y 25 años. Se caracteriza por la tétrada clásica de:
  1. Somnolencia diurna excesiva.
  2. Cataplejía definida como una breve pérdida del tono muscular después de una fuerte emoción.
  3. Alucinaciones hipnagógicas (que se producen al inicio del sueño).
  4. Parálisis del sueño.
La presentación clínica es variable en función de los síntomas y la intensidad a través del tiempo. Existen dos grupos distintos de pacientes, los que padecen narcolepsia con cataplejía y aquellos que presentan narcolepsia sin cataplejía.

Nuestra actual comprensión de la patogénesis de la narcolepsia es que se trata de una pérdida de un neuropéptido hipotalámico específico, hipocretina, mediado por un trastorno autoinmune. La pérdida de neuronas de hipocretina ha sido demostrada en la narcolepsia con cataplejía [1-4].

Las evidencias, como su fuerte asociación con el HLA (antígeno leucocitario humano) DQB1 * 06:02, sugieren fuertemente una base autoinmune para la narcolepsia [5].

Estudios recientes también han demostrado una variedad de asociaciones  de factores genéticos y ambientales.
Sería necesario realizar más investigaciones para confirmar la hipótesis autoinmune y también abordar el papel de estos factores en la patogénesis de la narcolepsia. Además, una mejor comprensión de las vías nerviosas detrás de los síntomas nos proporcionará un valioso conocimiento de la neurobiología de la narcolepsia.



Antecedentes históricos
La palabra narcolepsia, de las palabras griegas "narco" y "lepsy" significa literalmente un ataque de estupor / rigidez. La terminología fue utilizada por primera vez por el médico francés, Gélineau  a finales del siglo XIX en su informe clásico de un fabricante de barriles de vino que sufría de la enfermedad. Es interesante mencionar que él no podía diferenciar los ataques de sueño de los episodios de debilidad muscular provocados por emociones. Esto último fue descrito como una entidad separada por Loewenfeld como la cataplejía.

En la primera mitad del siglo XX no hubo mucha investigación sobre la narcolepsia. Daniels en 1934 en primer lugar, hizo hincapié en la tétrada clásica de la somnolencia diurna excesiva, la cataplejía, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas que posteriormente fueron definidas por Yoss y Daly en la Clínica Mayo [6].

El descubrimiento de los movimientos oculares rápidos (REM) del sueño en 1953 por Kleitman N y su estudiante Aserinsky logró hacer resurgir el interés en la investigación sobre la narcolepsia.

En la década siguiente, la asociación entre períodos REM al inicio del sueño y la narcolepsia se informó por primera vez por Vogel et al en su artículo: “El sueño de la narcolepsia”.

Otros estudios con análisis de EEG de los pacientes con narcolepsia la describieron como una disrregulación primaria del sueño REM. La Prueba de Latencia Múltiple del sueño (MSLT) evalúa objetivamente los episodios de somnolencia excesiva y ahora es una herramienta de diagnóstico valiosa en la narcolepsia fue descrita por primera vez por Carskadon et al. [7].

En la década de 1980 se produjo una mayor comprensión de la narcolepsia cuando se propuso una causalidad autoinmune. 

Honda et al., describieron en primer lugar la asociación entre la narcolepsia y los antígenos HLA (HLA DR2) [8]. Otros investigadores vincularon entonces a otros haplotipos HLA como el HLA DQB1 * 0602 con la narcolepsia [5].

El año 1998 marcó un hito en la investigación de la narcolepsia con el descubrimiento del neuropéptido, hipocretina / orexina, cuya ausencia, se cree que es responsable de la mayor parte de los síntomas [1].

En los años siguientes, varios estudios han mostrado evidencia convincente de que la narcolepsia puede ser causada por una pérdida en la señalización de la orexina / hipocretina como lo demuestra la falta de hipocretina en el hipotálamo y en el LCR de pacientes con la enfermedad [2,3]. Muchos investigadores especularon entonces un mecanismo autoinmune de la enfermedad, que ha sido apoyado por varios estudios.


Epidemiología
"Existe un importante retraso en el diagnóstico de la narcolepsia con un promedio de 16 a 22 años desde la aparición de los síntomas"
La prevalencia de la narcolepsia se ha reportado en el rango de 0,02 hasta 0,067 % en América del Norte, las poblaciones de Europa y Asia occidental [9]. Sin embargo, dos estudios japoneses informaron frecuencias claramente más altas de 0,16 y 0,18 %, respectivamente. Si estas observaciones reflejan una particularidad de la población japonesa o un sesgo en la metodología de los dos estudios (los dos estudios no requerían de la polisomnografía para verificar el diagnóstico) es un tema que queda por investigar. Ahora se ha sugerido que las diferencias en la prevalencia en parte pueden estar relacionadas con la asociación entre la narcolepsia y la prevalencia de HLA DQB1 * 0602 fenotipo [10].

Con mayor frecuencia se han realizado estudios epidemiológicos para la narcolepsia con cataplejía, los otros síntomas no están bien definidos en los estudios epidemiológicos. Además, las altas tasas de prevalencia de la parálisis del sueño (6,2 %) y de las alucinaciones hipnagógicas (24,1 %) en la población general indican que estos síntomas no son específicos para la narcolepsia.
Para la narcolepsia sin cataplejía; los estudios han demostrado que este subgrupo representa aproximadamente el 10-50 % de todos los casos de narcolepsia [5].
Las tasas de incidencia de la narcolepsia con o sin cataplejía son: 1,37 por cada 100.000 habitantes por año y para la narcolepsia con cataplejía de 0,74 por 100.000 habitantes por año en los EE.UU. [9]. La tasa de incidencia es más alta en la segunda década y el trastorno es más común entre los hombres [9].

Aunque puede haber variaciones en la incidencia y las tasas de prevalencia entre los diversos grupos étnicos, hay una sorprendente similitud en la presentación clínica y en la historia natural de la narcolepsia y cataplejía entre los pacientes de diferentes grupos étnicos y orígenes culturales.

El inicio de la narcolepsia ocurre típicamente en la adolescencia, con una edad media de inicio de síntomas entre los 15 y 30 años [11]. Sin embargo, en raras ocasiones, la edad de inicio de los síntomas puede ser tan tarde como a los 40 años de edad.

Existe un importante retraso en el diagnóstico de la narcolepsia con un promedio de 16 a 22 años desde la aparición de los síntomas que indican que no todos casos diagnosticados después de los 30 años se deben a la aparición tardía de los síntomas. Este retraso en el diagnóstico es especialmente pronunciado cuando la cataplejía está ausente inicialmente.

Los estudios preliminares han mostrado un aumento en la asociación de la narcolepsia con el momento del nacimiento con mayor frecuencia en el mes de marzo se denomina la "Efecto del nacimiento en marzo" [12]. El riesgo para la narcolepsia con cataplejía clara es aparentemente más del doble por un nacimiento en el mes de marzo lo que sugiere que los factores ambientales durante el período prenatal o neonatal son etiológicamente factores importantes [12].

Una observación interesante es que mientras que el haplotipo HLA DQB1 *0602 confiere una fuerte susceptibilidad a la narcolepsia; hay una protección dominante contra la tipo I diabetes. Siebold et al., observó una interacción no reconocida previamente entre la estructura cristalina de los péptidos, lo que implica que cambios sutiles en la presentación del péptido pueden, ya sea conferir protección contra la diabetes tipo 1 o susceptibilidad a la narcolepsia [13].


Etiopatogenia
La evidencia actual sobre la patogenia de la narcolepsia proviene de la mayor parte de los estudios que se centraron en la narcolepsia con cataplejía con especial interés hacia los factores genéticos y ambientales.

Factores genéticos

Los aspectos genéticos de la narcolepsia son complejos. Los cambios en varios genes han sido identificados e influyen en el riesgo de desarrollar la narcolepsia, aunque no está claro cómo influyen en el riesgo de desarrollar la condición.

El cambio genético mejor descrito es el gen DQB1 HLA que es parte del antígeno leucocitario humano (HLA) complejo [5]. Este gen codifica una proteína que juega un papel vital en la presentación de antígenos (péptidos) para el sistema inmunológico. Otros genes de HLA que están asociados con la narcolepsia incluyen HLA DRB1 y HLA DQA1 [14]. Los alelos HLA juegan un papel primordial en la predisposición a la enfermedad.

Aunque la mayoría de los casos de narcolepsia son esporádicos, hay casos concretos que muestran una agrupación familiar. El riesgo de narcolepsia en parientes de primer grado de los pacientes es de 10 a 40 veces mayor que en la población general [15]. También se observa que en las familias múltiples son más frecuentes HLA DQB1 negativos que en los casos esporádicos, lo que sugiere la importancia de los factores genéticos no HLA.
Los genes no HLA que se han estudiado en la narcolepsia son: CPT1B (1B carnitinpalmitoyltransferasa), CHKB (colina quinasa beta), TNF (factor de necrosis tumoral) y TNFRSF1B (receptor de TNF súper 1B miembro de la familia, se cree que desempeñan un papel en la función inmunológica.

Haplotipo HLA
Los antígenos leucocitarios humanos (HLA) se asocian a muchas enfermedades autoinmunes y la narcolepsia tiene la asociación más fuerte conocida HLA. Se ha encontrado que una variación del gen HLA - DQB1 llamado HLA - DQB1 *0602 tiene una asociación primaria con la narcolepsia, especialmente en pacientes que presentan narcolepsia con cataplejía [5]. Existe un riesgo 200 veces mayor de desarrollar la narcolepsia simplemente con ser portador de este gen.14
Más del 85 % de los pacientes con narcolepsia con cataplejía tienen el gen HLA DQB1 *0602, a menudo en combinación con el HLA DRB1 *1501, mientras que sólo alrededor del 40 % de los pacientes con narcolepsia sin cataplejía tienen el HLA DQB1 *0602 lo que sugiere una mayor heterogeneidad en la narcolepsia sin cataplejía [16].

Aunque la asociación de HLA DQB1 con narcolepsia es más específica, su utilidad como una prueba de detección o de diagnóstico está limitada por el hecho de que tiene una alta prevalencia (tan alta como 12 % -38 %) en la población general y a que su sensibilidad es más alta en los pacientes con narcolepsia con cataplejía, un grupo en el que el diagnóstico adicional rara vez es necesario [17].

Hipocretinas
Las hipocretinas, también llamadas orexinas, son neuromoduladores del hipotálamo dorsolateral que actúan en la regulación de los ciclos de sueño-vigilia, la ingesta de alimentos y en el comportamiento de búsqueda del placer.
Se describen dos hipocretinas denominadas: hipocretina (HCRT) 1 y 2 o orexina (ORX) A y B, respectivamente. Ambas hipocretinas son péptidos aminoácidos, la HCRT 1 (hipocretina1) tiene puentes disulfuro y la HCRT 2 (hipocretina 2) muestra una identidad de aminoácidos del 46% con la de HCRT 1 [18].
El gen que codifica para hipocretinas es decir HCRT (gen precursor de neuropéptido) está situado en el cromosoma 17q21 - q24. También se han descrito receptores correspondientes para hipocretinas es decir HCRTR 1 (receptor de hipocretina 1) y HCRTR 2 (receptor de hipocretina 2) [18].

La deficiencia de hipocretina conduce a anormalidades de estos sistemas, incluyendo el mantenimiento de la vigilia y la regulación de las transiciones entre el sueño y la vigilia.
Si bien es evidente que la pérdida de mutaciones de función en el gen HCRT debe causar la narcolepsia , es de señalar que tales mutaciones son poco frecuentes en los casos de narcolepsia humana y se piensa que la pérdida de neuronas de hipocretina es por un mecanismo diferente, posiblemente, una respuesta inmunológica [1,3,19 .

Varios estudios han demostrado que una pérdida de neuronas de hipocretina sin duda provoca narcolepsia con cataplejía [1-4]. La evidencia para la deficiencia de hipocretina en la narcolepsia es la siguiente:
  1.   El primer vínculo respecto que la deficiencia de hipocretina podría estar asociada con la narcolepsia fue del estudio de Foutz et al. que mostró un patrón de herencia autosómico recesivo en Doberman [20] . Más tarde fue identificado como una mutación en el receptor 2 del gen hipocretina (orexina) por Lin et al . [21].
     
  2. Uno de los principales informes de la deficiencia de hipocretina en la narcolepsia - cataplejía provenían del estudio de Nishino et al. [1]. Fue un estudio de casos y controles en el que 7 de los 9 pacientes con narcolepsia con cataplexia no tenían hipocretina detectable, mientras que estos neuropéptidos fueron detectables en todos sus controles emparejados.
     
  3. Los estudios realizados por Peyron et al. y Thannikal et al. han apoyado fuertemente esta deficiencia de transmisión de neuro hipocretina en la narcolepsia con cataplejía 2,3
     
  4. Otro estudio realizado por Thannikal et al. mostró que la pérdida de neuronas de hipocretina es altamente selectiva como las neuronas que producen la hormona concentradora de melanina (MCH) que se entremezclan con las neuronas de orexina y que no parecían ser afectados en absoluto. Además, la reducción en el número de neuronas de hipocretina es de alrededor de 85 % a 95 % con evidencia de gliosis lo que sugiere una naturaleza inflamatoria de la enfermedad [19].
Aproximadamente el 90 % de los pacientes que presentan narcolepsia con cataplejía tienen bajos los niveles de hipocretina en el LCR (líquido cefalorraquídeo) mientras que sólo el 10 % y el 20 % de los pacientes clasificados con narcolepsia sin cataplejía muestran bajos niveles hipocretina. Se cree que simplemente se produce una lesión menos severa de las neuronas de orexina que resulta en una pequeña reducción en los niveles de hipocretina en pacientes con narcolepsia sin cataplejía [2].

La importancia clínica de la medición de los niveles de hipocretina en el LCR en estas dos categorías de pacientes narcolépticos se ve limitada por la falta de asociación entre los bajos niveles de hipocretina y la narcolepsia sin cataplejía y también por el hecho de que la narcolepsia con cataplejía es un grupo en el que un diagnóstico adicional rara vez resulta necesario. Sin embargo, la principal utilidad de la medición de los niveles de hipocretina en el LCR se sostiene en la evaluación de pacientes con cataplejía y una prueba neurofisiológica equívoca [22].

Hipótesis autoinmune
La combinación de los antígenos HLA, la pérdida de neuronas de hipocretina, la consiguiente deficiencia de hipocretina y el inicio en la segunda década de la vida apuntan fuertemente hacia una etiología autoinmune.

Dado que la susceptibilidad genética a la narcolepsia está vinculada a un tipo de HLA específico; muchos investigadores han sospechado una base inmunológica de la enfermedad, ya sea por un mecanismo autoinmune o en respuesta a antígenos externos [23].

Varias observaciones dan un fuerte apoyo a la hipótesis autoinmune [24-31]. Algunas de ellas se describen a continuación.
  1. En un estudio realizado por Cvetkovic Lopes, fue utilizado et al. Se empleó el métido inmunoenzimático (ELISA) para mostrar que los sueros de pacientes con narcolepsia con cataplejía tenían mayores títulos de anticuerpos Tribbles homólogo 2 de transcripción (Trib2) en comparación con los de los controles normales [24]. Este hallazgo se repitió en otro estudio realizado por Kawashima et al. lo que plantea la posibilidad de que algunos pacientes de narcolepsia podrían estar sufriendo un trastorno autoinmune anti- Trib2 [27]
     
  2. Un estudio realizado por Hallmayer et al. ha encontrado una asociación entre la narcolepsia - cataplejía y el polimorfismo en el receptor de células T alfa locus genético que puede alterar la respuesta inmune ante algunos antígenos [25].
     
  3. Otros estudios han demostrado asociaciones entre los niveles de interleucina 6, factor de necrosis tumoral , receptor alfa del factor de necrosis tumoral y la narcolepsia [25,26]. Sin embargo, Fontana y col. han sugerido que la destrucción de las neuronas de hipocretina inmuno mediada podría ocurrir de manera independiente de las células T [32].
     
  4. Un estudio de casos y controles realoizado por Smith AJ et al. identificó auto anticuerpos funcionales en la fracción de la inmunoglobulina G de los pacientes con narcolepsia, pero no en los controles [28]. Llegaron a la conclusión de que los pacientes con narcolepsia - cataplejía tienen autoanticuerpos IgG funcionales que mejora la neurotransmisión colinérgica postganglionar.
     
  5. Un estudio reciente de Kornum et al. identificó la posible función de un gen del receptor purinérgico: P2Y11 como un importante regulador de la supervivencia de las células inmunes con implicación en la narcolepsia [29].
     
  6. Watson et al han encontrado que el orden de nacimiento más elevado se asocia con un mayor riesgo de desarrollo de la narcolepsia en las personas positivas para HLA - DQB1 * 0602 [30]. Este estudio sugiere que la respuesta inmune a las infecciones de la primera infancia puede predisponer al desarrollo de la enfermedad y es compatible con una etiología auto-inmunitaria para la narcolepsia.
     
  7. El aumento observado en la incidencia de la narcolepsia después de la vacuna de la gripe H1N1 en varios estudios y países también evidencia la posibilidad de una base autoinmune de la enfermedad [31].
A pesar de que el cuerpo de pruebas que implican claramente al sistema inmune se requerirán estudios futuros para confirmar la base autoinmune de la narcolepsia ya que no se ha identificado a ningún antígeno diana clave o mecanismo celular / humoral de la inmunidad que podrían atacar a las neuronas de hipocretina. [33].

Causas ambientales
La naturaleza de los posibles desencadenantes ambientales en la narcolepsia es en gran parte desconocida. Sin embargo los estudios han mostrado una asociación con la infección por estreptococos, con la gripe estacional y más recientemente con la vacunación pandémica A/H1N1 de 2009 [22,34-3].

También se ha descrito recientemente una asociación entre insecticidas, herbicidas y la exposición a metales pesados con la narcolepsia. [39].

El reciente estudio de Aran et al. se refirió al papel de las infecciones estreptocócicas en la etiología de la narcolepsia. Se encontraron niveles elevados de anticuerpos anti- estreptocócicos en pacientes con inicio reciente narcolepsia [34].
La enfermedad estreptocócica ha sido asociada con la disfunción cerebral sobre la base de una respuesta inmunológica, tal como en la Corea de Sydenham y, más recientemente, los trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos asociados con infecciones de estreptococos (PANDAS) [35].

Un estudio realizado por Han et al. describe una fuerte correlación entre la aparición de la narcolepsia en niños y los patrones estacionales de las infecciones de las vías respiratorias altas, sobre todo a raíz de la pandemia de influenza HINI de 2009 [36].

A raíz de los informes de casos en Finlandia y Suecia en los niños y adolescentes que desarrollaron narcolepsia luego de la vacunación contra la gripe HINI durante la pandemia, los investigadores empezaron a investigar un posible papel de la vacuna como un disparador para la narcolepsia en otras poblaciones étnicas.

Un estudio realizado por Miller et al. en Inglaterra encontró que el aumento del riesgo de aparición de la narcolepsia en niños y jóvenes después de la vacuna contra la pandemia AS03 (PandemrixR) no se limitaba a las poblaciones escandinavas y la magnitud del riesgo fue similar [37].

Los resultados de otros estudios en otros países europeos se presentaron en el informe VAESCO del Centro Europeo para la prevención y control de enfermedades que confirma una fuerte asociación entre la vacuna pandemicAH1N1 y la narcolepsia [38].

Sin embargo, el CDC revisó los datos de su Sistema de Información de Efectos Adversos de las Vacunas y no encontró ninguna indicación de cualquier forma de asociación entre el virus H1N1 con licencia en Estados Unidos o la vacuna de la gripe estacional y la narcolepsia. Se necesitan más estudios para analizar la asociación entre vacuna monovalente adyuvante H1N1 y la narcolepsia.

Otros daños neurológicos que se han ligado a la narcolepsia incluyen, pero no se limitan a: traumatismo craneal, accidente cerebrovascular y cambios en el ciclo de sueño-vigilia [39]. Todo esto podría afectar los niveles de hipocretina, ya sea de forma transitoria o permanente [22].


Enfermedades asociadas
Las personas afectadas con narcolepsia representan un segmento vulnerable de la población. Como complicaciones de esta enfermedad se reconocen varias alteraciones del sueño, así como comorbilidades médicas, de las cuales nuestro entendimiento es sólo parcial.

Varios estudios recientes han demostrado la asociación de la narcolepsia con otros trastornos del sueño especialmente síndrome de apnea, trastorno de conducta del sueño REM y el trastorno de movimiento periódico de las extremidades (piernas inquietas)[40-43].
Sin embargo, la asociación con otros trastornos del sueño parece tener sólo un efecto limitado en general a las manifestaciones clínicas de la narcolepsia [40]. También, la fisiopatología de estos trastornos del sueño difiere de la narcolepsia en que principalmente interrumpen el sueño nocturno para provocar manifestaciones clínicas.

Nevsimalova et al mostraron que el síndrome de la apnea del sueño se asocia con frecuencia con la narcolepsia. En este estudio, también se observó que las comorbilidades del sueño, incluyendo a la apnea del sueño son más frecuentes en los pacientes narcolepsia con cataplejía que en la narcolepsia sin cataplejía.
Nightingale et al. y Wierzbicka et al. han reportado una alta incidencia de trastorno de la conducta del sueño REM en pacientes de narcolepsia [41,42]. Un número significativo de pacientes con ataques de cataplejía en estos estudios también tenía trastorno del comportamiento REM sugiriendo la tesis de un fondo fisiopatológico común para los dos síntomas [42].

Dauvilliers et al. demostraron una alta frecuencia de movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño así como la vigilia en pacientes con narcolepsia [43].

La asociación entre la narcolepsia y la obesidad ha sido descrita desde la década de 1970 cuando los estudios de casos y controles mostraron que los pacientes narcolépticos comen más bocadillos que los controles, y documentaron un aumento en la ingesta de calorías. Varios estudios anteriores también concluyeron que los pacientes con narcolepsia tienen un mayor índice de masa corporal (IMC) [44,45].

Okun ML et al. demostraron en los pacientes narcolépticos un ligero, pero significativamente elevado, índice de masa corporal en relación con los controles pareados [46]. Todos estos estudios habían evaluado a pacientes narcolépticos con cataplejía.

Sonka et al. han demostrado que a diferencia de narcolepsia con cataplejía, los pacientes que tienen narcolepsia sin cataplejía no tienen un mayor índice de masa corporal ni tienen una mayor incidencia de la obesidad que la población en general [47].

Teniendo en cuenta las consideraciones acerca de la obesidad, los pacientes con narcolepsia con cataplejía pueden estar en mayor riesgo que la población general de aquellas condiciones que pueden complicar la obesidad abdominal, incluyendo diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad cardiovascular.


Aspectos neurobiológicos de la narcolepsia

Modelos Animales

La identificación de la narcolepsia en los animales se remonta a la década de 1970, cuando se registró por primera vez en un perro la herencia recesiva autosómica Posteriormente fue descubierto el gen de la narcolepsia canina identificado como receptor hipocretina 2 gen (HCRTR2) [20,21].
También es interesante observar que a diferencia de los seres humanos, la narcolepsia canina no está vinculada al antígeno leucocitario de perro (DLA).

Neurobiología de la somnolencia
"Las neuronas promotoras del despertar no pueden recibir la unidad excitadora adecuada en ausencia de orexinas, dando lugar a una excitación reducida, desinhibición de las vías de promoción de sueño y transiciones inadecuadas para el sueño"
La somnolencia diurna excesiva es una característica definitoria de la narcolepsia que se caracteriza por múltiples intrusiones de movimientos oculares rápidos (REM) del sueño a la vigilia lo que produce un trastorno de toda la arquitectura del sueño. Varias explicaciones posibles se han propuesto para este síntoma debilitante.

Para entender esto, necesitamos conocer las funciones anatómicas y fisiológicas de las neuronas de hipocretina / orexina (Hcrt / Orx).
Los neuropéptidos Hcrt / Orx han sido implicados en el control del ciclo sueño - vigilia y en el control de la generación de sueño REM. La mayoría de las neuronas de hipocretina están presentes en las neuronas que inervan la región posterolateral del hipotálamo.
Estas neuronas excitan a muchos de los sistemas clave de alerta que promueven el despertar, incluyendo las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus, neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal, neuronas histaminérgicos del núcleo tuberomamilar y neuronas colinérgicas en el cerebro anterior basal y protuberancia.

La pérdida de la señalización Hcrt / Orx en la narcolepsia podría deteriorar estas acciones y eliminar las acciones inhibitorias sobre la generación de la fase REM en las zonas pontinas durante el despertar.

Además, las neuronas promotoras del despertar no pueden recibir la unidad excitadora adecuada en ausencia de orexinas, dando lugar a una excitación reducida, desinhibición de las vías de promoción de sueño y transiciones inadecuadas para el sueño [18].

Esta hipótesis podría explicar mejor las transiciones frecuentes entre la vigilia y el sueño, la fragmentación del sueño REM y el sueño excesivo presentes en los pacientes narcolépticos [18].

Otra posible explicación para la somnolencia excesiva es que los pacientes con narcolepsia pueden tener una fase de sueño más alta que lo normal [33].
Los estudios de investigación han demostrado que las neuronas hipocretina / orexina en ratas y humanos, están inervadas directamente por las neuronas del núcleo supraquiasmático, una estructura que es responsable de la regulación de los procesos circadianos.
Por lo tanto, una pérdida de neuronas de hipocretina podría llevar a una alteración del control de circadiano del ciclo sueño/vigilia. Sin embargo, esta explicación no es convincente ya que otros estudios han demostrado que la cantidad total de sueño en ratones y seres humanos con narcolepsia se mantiene igual y que son sus respuestas a privación del sueño. Un estudio realizado por Mochizuki et al. también ha demostrado que los ritmos circadianos fundamentales de ratones y seres humanos con narcolepsia son cercanos a lo normal [49].

Neurobiología de la cataplejía
La cataplejía consiste en breves episodios de debilidad muscular a menudo provocados por emociones fuertes. La pérdida del tono muscular podría ser parcial y afectar sólo la cara y el cuello o completa con el resultante colapso postural. Sin embargo la conciencia está completamente preservada durante la cataplejía. Los episodios de cataplejía genuinos son provocados por emociones muy específicas, como las bromas, la risa y la ira.

Cuando una persona está en el sueño REM, hay pérdida del tono en los músculos posturales del cuerpo. Esto se denomina atonía del sueño REM. Las neuronas motoras son inhibidas por vías de la médula espinal GABAérgicas y glicinérgicas y por la médula medial [50]. Durante la vigilia estas neuronas se mantienen bajo control. En la cataplejía, las neuronas se inhiben, desinhibición que resulta en la pérdida del tono postural (atonía) [52].

Las neuronas de hipocretina / orexina pueden también participar en el desencadenamiento de la cataplejía. Un estudio realizado por Yamuy J et al. han demostrado que las neuronas de hipocretina también se proyectan a las neuronas motoras y tienen un efecto excitatorio sobre ellas [53]. Es posible que la pérdida de neuronas de hipocretina podría conducir a la atonía. Sin embargo, los detalles más finos de las vías neurales que regulan la somnolencia y la cataplejía aún no se han resuelto completamente.


Conclusiones y direcciones futuras
A medida que nuestra comprensión de la patogénesis de la narcolepsia sigue avanzando, cada vez es más evidente para nosotros que la pérdida de neuronas de hipocretina autoinmune es la causa principal de la narcolepsia con cataplejía. Sin embargo, se necesitaría más información para entender completamente el proceso autoinmune y también en cuanto a cómo este proceso puede ser alterado por los beneficios terapéuticos. También se necesita más investigación para aclarar la amplia gama de factores genéticos que pueden causar la narcolepsia y acerca de otros neuropéptidos que pueden estar involucrados en la patogénesis de la narcolepsia.

El descubrimiento del sistema hipocretina / orexina había provocado un enorme aumento en la investigación sobre la narcolepsia que mejoró significativamente nuestra comprensión de este trastorno debilitante. Sin embargo, las cuestiones más importantes y básicas siguen sin respuesta.
¿Qué proyeccionesde  hipocretina son esenciales para el control del sueño? ¿Cómo se regula el sistema hipocretina y cómo la cataplejía está vinculada con la pérdida de hipocretina? Éstas son algunas de las cuestiones que deben abordarse. También sería necesario el desarrollo de un modelo de trabajo para explicar las conexiones neuronales implicadas en la regulación de la somnolencia y la cataplejía para la comprensión profunda de la narcolepsia.
Pocos estudios de imagen han investigado el papel de las vías límbicas en la regulación de la cataplejía. Además, los mecanismos neuronales detrás otros síntomas de la narcolepsia, como las alucinaciones hipnagógicas y los ataques de sueño aún no se han estudiado, los estudios de neuroimágenes recientes se han dedicado a evaluar el cerebro dormido en narcolepsia.

La relación entre la regulación de alimentación, el metabolismo de la energía, la afectación emocional y la narcolepsia debe ser explorada. La asociación entre los trastornos alimentarios y la narcolepsia también se ha descrito recientemente. Los hallazgos representan un cambio en la conducta alimentaria que resulta en un aumento del IMC en los pacientes narcolépticos y no sólo un aumento de la ingesta de calorías.

Por último, la fisiopatología de la narcolepsia sin cataplejía sigue siendo un campo muy sin estudiar. Una comprensión detallada de las vías neurales que intervienen en el mantenimiento del ciclo sueño-vigilia sería quizá arrojar luz sobre este trastorno.

Se han dado muchos pasos hacia la comprensión de este trastorno. Esto a la larga conducirá a la formulación de nuevas terapias y puede incluso conducir a una cura para la narcolepsia.